１９２４年，加入国民党，拥护孙中山的联俄、联共、扶助农工的三大政策。1924年北京政变后，任陕北国民军前敌总指挥，先后率部击败镇嵩军和陕西督办吴新田部。遂任国民军第3军第3师师长，聘共产党员在其举办的三民军官学校和所属部队任职。1926年,与国民军第2军李虎臣等部联合坚守西安孤城达8个月之久，以不足1万兵力抗击7万镇嵩军,从战略上策应了北伐战争。1927年初就任国民军联军第10路军司令，旋改任国民革命军第二集团军第10军军长，率部东出潼关会攻河南。后任国民革命军第二集团军第21师师长。

　　“四一二”反革命政变后，拒绝在所部“清党”。1928年11月就任第二集团军暂编第21师师长。次年蒋介石与冯玉祥关系濒于破裂，率部附蒋，任新编第14师师长，驻防河南。先后参加蒋冯战争和蒋唐(生智)之战。1930年蒋冯阎战争中,相继任蒋军第7军军长、第17路军总指挥，率部攻击冯军。同年10月兼任陕西省政府主席。

　　1931年九一八事变后，反对蒋介石的“攘外必先安内”的政策，积极主张抗日。次年1月任西安绥靖公署主任。1933年曾请缨抗日，遭冷遇。同年6月，所部与川北的中国工农红军第四方面军达成互不侵犯默契。1935年任陕西绥靖公署主任，奉令调兵在陕南阻截红25军，遭到痛击。同年4月被授为陆军二级上将。

　　在中国共产党抗日民族统一战线政策影响下，逐渐倾向联共抗日，反对蒋介石的“攘外必先安内”政策，并与东北军张学良消除隔阂，从而在抗日救国的基础上在西北形成红军、东北军、第17路军三方合作的局面。1936年12月趁蒋介石亲临西安督逼东北军和第17路军“剿共”时,在与张学良多次向蒋进谏无效后,于12日同张发动兵谏，扣留蒋介石，并以八项抗日救国主张通电全国。经中共中央派周恩来等参与谈判，与蒋达成停止内战、共同抗日的六项协议。由此为蒋所忌恨。1937年1月被南京国民党政府撤职留任。6月被迫出国“考察”，游历美、英、法、德等国,宣传抗日主张。“七七”卢沟桥抗战爆发后,多次向蒋介石发电，要求回国抗日，遭拒绝。1937年11月底由法国回到香港， 准备参加抗日工作。随后被诱至南昌囚禁。在此以后的12年中杨虎城一直被监禁，先后关押于湘、黔、川等地。1949年9月国民党兵败溃逃时，杨虎城被蒋介石下令杀害于四川重庆戴公祠。