唐灭隋后，于619年收复河西，在敦煌置沙州，敦煌县属沙州管辖。武德五年（622年）在河西设凉、甘、瓜、肃、沙五州，但地方反唐势力仍雄强一时。贞观十四年（640年），唐太宗李世民一举铲除了东西大道上以西突厥为主的障碍，确保了丝路的畅通，敦煌达到了历史上最辉煌的时期。玄宗开元十五年（727年），河西拉开了唐蕃战幕，瓜州城一度为吐蕃攻陷。“安史之乱”后，唐调河西兵力东去平叛，吐蕃乘虚进犯河西。沙州虽驻劲旅，但经不住吐蕃重兵长达十年的围困，终于箭尽粮绝，寡不敌众，于781年开城降蕃。吐蕃统治敦煌67年，经济文化一度繁荣，莫高窟中出现了灿烂的吐蕃佛教艺术。 大中二年（848年），敦煌富绅张议潮聚结汉、回纥、温未、龙。羌、吐谷浑等各族受尽吐蕃欺凌的民众，乘吐蕃内乱，一举收复瓜，沙二州。大中五年（851年），张议潮收复吐蕃所控河、涅十州之地，并遣使人朝敬献十州图籍，李唐乃封张议潮为节度使、观察使，使金紫光禄大夫检校吏部尚书金吾大将军特进沙州镇守。905年，张议潮孙、沙州归义军节度使张承奉背后独立，在敦煌建“西汉金山国”，自封“白衣天子”。914年，金山国亡，张氏绝嗣，沙州富豪曹议金被州人荐举取代了节度使地位，领瓜、沙二州。曹氏家族世袭节度使位122年，重视经济、军事、文化建设，与邻邦异族和睦相处，敦煌商贸繁盛。 1036年，西羌后裔党项羌攻占河西走廊。自此，“白上大夏国”统治敦煌达191年。西夏统治者采纳汉族地区的先进技术和生产经验，使河西保持蕃“民物富庶，与中州不殊”的水平，敦煌石窟中保留了大量丰富而独特的西夏佛教艺术。1226年，蒙元大军攻占敦煌。1271年建国后，于1281年升敦煌为沙州路总管府，隶属甘肃行中书省，设置河渠同治管理农田水利，瓜沙二州屯兵济济，营寨栉比，屯垦大军遍布党河、疏勒河流域。敦煌艺术继来衰落以后出现了再度繁荣。 明朝于永乐元年（1403年），在敦煌设沙州卫，为嘉峪关西七卫之一。嘉靖三年（1524年），明闭锁嘉峪关，将关西汉民迁徙关内，瓜沙二州为吐鲁番所据，少数民族徙居游牧于此。